Affaiblie par les luttes incessantes qu'elle doit mener pour défendre son indépendance, Byzance se rallie à la cause de Rome lorsque celle-ci avance ses pions en Orient. En 196, Septime Sévère s'empare, après un siège de deux ans, de Byzance qui avait soutenu la cause de Pescennius Niger son concurrent. Il la détruit et décide ensuite de la reconstruire et la dote d'un hippodrome, de thermes, de palais et d'une enceinte élargie.

     En 330, l'empereur Constantin choisit Byzance comme capitale et lui donne le nom de "Nea Roma". Par l'édit de Milan en 313, Constantin avait mis fin aux persécutions contre les chrétiens et leur avait garanti la liberté religieuse. A noter parmi ses successeurs, l'empereur Valens qui régne de 364 à 378 et qui fait construire l'aqueduc portant son nom et dont il subsiste quelque 800 mètres. Théodose 1er le Grand qui règne de 378 à 395, fait du christianisme la religion d'état. Il est le dernier à régner sur l'ensemble de l'empire romain qu'il partage entre ses deux fils: Honorius pour l'empire d'Occident qui s'effondrera rapidement sous les coups des Barbares, et Arcadius pour l'empire d'Orient qui devient désormais l'empire byzantin. 

     Avec le déclin de Rome, Constantinople demeure le seul centre du monde civilisé. L'apogée de l'empire byzantin coïncide avec le règne de Justinien de 527 à 565: Constantinople s'enrichit de nombreux édifices civils et religieux dont la basilique de la Sagesse Divine dite Ste-Sophie. Avec l'ordre à l'intérieur et la paix sur ses frontières, l'empire connaît une ère de prospérité et un développement culturel sans précédents.