Vers 550, les princes de Lydie (Crésus) alliés aux dynasties de banquiers de la cité, font d'Ephèse  une des places commerciales les plus importantes du monde méditerranéen. Pendant la période grecque, Artémis déesse de la fécondité est patronne de la ville qui lui consacre un temple prestigieux, l'Artémision. Située face à l'île de Samos, Ephèse, point de transit entre Orient et Occident, est la première ville de la confédération ionienne. 

Parvenant habilement à tirer son épingle du jeu lors de la révolte des cités ioniennes contre les Perses, Ephèse échappe aux représailles de ces derniers. Elle réussit à conserver son autonomie par rapport à Athènes et Sparte. Elle est libérée par Alexandre en 334. Après la mort de celui-ci, elle échoit à Lysimaque.

Les Romains, d'abord par l'intermédiaire des Attalides de Pergame, et ensuite directement en 129, prennent le contrôle de la cité.  Au 1er siècle avant J.C., devenue capitale de la province romaine d'Asie, la ville qui compte jusqu'à 200.000 habitants, rivalise avec Alexandrie tant sa prospérité est grande.

Suite à une révolte survenue en 88, la ville est détruite par Sylla. A partir du règne d'Auguste (31 avant J.C.) et sous l'empire,  Éphèse est reconstruite et affirme son rôle de capitale commerciale et intellectuelle. La plupart des monuments datent de cette époque.