Pour remplacer le papyrus sur lequel l'Egypte, inquiète de la puissance de Pergame, avait décrété l'embargo, Pergame inventa le parchemin (pergamen en latin) réalisé à base de peaux de mouton ou de chèvre tannées. Les rois qui se succédèrent couvrirent la ville de palais influencés à la fois par l'Orient et l'hellénisme. La cité fut léguée à Rome par le vieux roi  mourant Attale lll, en remerciement de l'aide apportée par les Romains. Rome développa encore la ville qui devint une ville-phare de l'empire romain d'Asie. La bibliothèque fondée par Eumène comportait plus de 200.000 volumes réunis par Attale 1er et son fils, et qui furent offerts à Alexandrie par Marc Antoine.

Pergame fut une centre important de cure dédié au dieu Esculape. Un nommé Archias y aurait fait venir des thérapeutes prêtres du sanctuaire d'Epidaure. Le célèbre anatomiste Galien y naquit et y vécut au 2ème siècle de notre ère, y créant une école de médecine. 

Pergame est une des Eglises de l'Apocalypse (Ap 2, 12-17). A partir du 3ème siècle, Pergame déclina au profit de Palmyre. Elle sombra progressivement dans l'oubli et ne fut plus qu'une forteresse aux mains des Byzantins. Les Ottomans s'en emparèrent en 1306.