Les Perses sassanides qui ont succédé aux Parthes poursuivent contre Byzance les guerres entreprises contre Rome. La Syrie en est à la fois le champ de bataille et l’enjeu. Lorsque surviendra un nouvel envahisseur venu du cœur même de l’Arabie, Byzantins et Sassanides épuisés par leurs rivalités séculaires n’auront plus la ressource de s’opposer à lui.

La période byzantine est l’âge d’or du christianisme primitif en Syrie qui voit se multiplier les édifices religieux, la tradition érémitique et la littérature syriaque (araméenne).

Après sa mort en 459, une gigantesque église fut construite autour de sa colonne. Elle était constituée de quatre basiliques disposées en forme de croix s'ouvrant sur une cour octogonale recouverte d'un dôme: au centre de la cour se trouvait la colonne sacrée. L'église fut terminée en 490. Elle fut en son temps la plus grande église du monde. Un monastère fut construit au pied de la colline et bientôt une ville s'érigea comportant des hôtelleries: le village de Deir Semân qui est relié au lieu saint par la "via sacra".

A la suite de tremblements de terre, l'église subit de très gros dégâts. 
La colonne, quant à elle,  n'est plus qu'un gros caillou: après la mort de St Siméon, les pèlerins en arrachèrent des morceaux en souvenir du lieu saint.