Quelques années après la conquête, Mwawiya, gouverneur de Syrie, élimine Ali fondateur posthume de la secte chiite, et devient le chef unique de la umma musulmane. Il inaugure le califat des Omeyyades dont le pouvoir s’exercera jusqu’à 750. Damas devient ainsi la capitale d’un vaste empire qui réunit sous la bannière de l’Islam la presque totalité de l’Espagne, toute l’Afrique du nord et l’Orient jusqu’aux confins du monde chinois.

Les Abbassides qui évincent les Omeyyades, déplaceront le centre de gravité de l’empire vers l’est pour le fixer en 762 à Bagdad. Ce qui était un Etat méditerranéen imprégné d’influences hellénistiques et très proche encore du monde byzantin, se rapproche dès lors des traditions iraniennes et oriente son intérêt économique vers l’Asie. A terme, il en résultera une montée en puissance de l'élément turc, originaire d'Asie Centrale, et l'effacement progressif de l'élément arabe.

L’empire abbasside se morcelle à partir du 11ème siècle. La Syrie, après avoir été quelque temps sous l'influence des Fatimides qui ont pris le pouvoir en Egypte, passe aux mains des Seldjoukides, une branche des Turcs.

De cette période date la Grande Mosquée des Omeyyades à Damas. Sur l'emplacement d'un temple araméen du 9e s. av. J.C. dédié au dieu syrien Hadad , les Romains avaient au 3e siècle de notre ère, construit un vaste sanctuaire consacré à  Jupiter Damascène. Théodose en 379 avait remplacé ce temple païen par une cathédrale consacrée à St Jean-Baptiste. 

Entrés à Damas en 636, les musulmans se contentèrent d'abord d'un  lieu de prière dans une partie de l'église du Précurseur dont toute l'aile ouest resta affectée au culte chrétien. C'est seulement en 705 que le calife al-Walid décida de démolir l’église chrétienne et  de construire une mosquée sur son emplacement. Commencée en 708, elle fut achevée en 712. Nombre d'artisans chrétiens y apportèrent leur savoir-faire: les mosaïques notamment témoignent de la main des artistes byzantins.

La période omeyyade fut une ère de prospérité pour la Syrie. Les califes omeyyades surent faire preuve de tolérance et d'ouverture. Plusieurs notables chrétiens furent même appelés à siéger au conseil du calife, tel saint Jean Damascène.