Le couple Thoutmosis II - Hatchepsout n'a qu'une fille, Néférourê.
Hatchepsout la marie à son beau-fils né d'une épouse secondaire de Thoutmosis II, beau-fils qui deviendra le futur Thoutmosis III. 

Suite à la mort prématurée de Thoutmosis II, Hatchepsout exerce la régence, Thoutmosis III étant trop jeune pour assumer les charges de la royauté. Mais très tôt, elle se fait couronner pharaon et relègue Thoutmosis III au rang de corégent.

Elle règne ainsi de 1479 à 1458, sans opposition apparente, en s'appuyant sur des personnalités marquantes comme Senmout et le grand- prêtre d'Amon. Son règne n'est marqué d'aucun événement militaire saillant, mais elle a envoyé des missions commerciales au pays de Pount (Somalie ?). 

Hatchepsout a élevé des obélisques à Karnak dont un reste debout, d'une hauteur de 30 m. Dans la carrière d'Assouan, on a retrouvé un obélisque de 41 m taillé dans le granit sur ordre de la pharaonne et qui est resté couché dans son lit de pierre.

Thoutmosis III récupère son trône en 1458. Hatchepsout fait de la part de son beau-fils, l'objet d'une "damnatio memoriae" qui se poursuivra sous les Ramessides. Son nom, comme celui du pharaon hérétique Akhénaton, ne figurera pas dans les listes des rois qui se sont succédé sur le trône d'Égypte.